Isa Boletini lindi në fshatin Boletin të Mitrovicës, në një familje me tradita patriotike. Në moshën 17-vjeçare mori pjesë si luftëtar i Lidhjes Shqiptare të Prizrenit, në betejën e Slivovës (22 prill 1881) kundër forcave osmane. Ai përkrahu Haxhi Zekën dhe atdhetarët e tjerë në themelimin e Lidhjes Shqiptare të Pejës (1899-1900) dhe në qëndresën e saj kundër sunduesve osmanë e qarqeve shoviniste fqinje.
Më 1901-1902 ishte vënë në krye të qëndresës popullore në Kosovë kundër ndërhyrjeve të Serbisë, Malit të Zi, Rusisë e Austro-Hungarisë në Shqipëri. Boletini udhëhoqi luftëtarët në betejat e zhvilluara me ushtrinë turke në zonat Shtimlje-Carralevë më 1910 dhe mbështeti kryengritjen antiosmane të vitit 1911. Ai udhëhoqi forcat kryengritëse në zonën e Drenicës, Mitrovicës, Podujevës dhe Prishtinës në vitin 1912. Gjatë Luftës Ballkanike në tetor 1912 u vu në krye të çetave të armatosura vullnetare për mbrojtjen e trojeve shqiptare kundër pushtuesve serbë.
Në ditët e Pavarësisë, në krye të përfaqësuesve të Kosovës, ishte ndodhur përkrah Ismail Qemalit në Vlorë dhe mori pjesë aktive në organizimin e forcave të armatosura për mbrojtjen e Qeverisë së Përkohshme të Vlorës. Më 1913, si anëtar i delegacionit shqiptar, së bashku me Ismail Qemalin ka shkuar në Londër, ku ka protestuar me forcë kundër vendimit të Fuqive të Mëdha për copëtimin e Shqipërisë.
Më vonë, Isa Boletini kaloi përsëri në Kosovë, ku organizoi qëndresën popullore kundër pushtuesve të rinj serbo-malazezë. Duke e kaluar jetën në luftë e përpjekje dhe me urtësinë e tij, ai fitoi autoritet të madh si udhëheqës popullor.
Më 23 janar 1916, Isa Boletini u vra pabesisht nga shovinistët malazezë në Podgoricë, së bashku me të bijtë, Halilin dhe Zahidin, nipërit Jonuzin dhe Halitin, si dhe tre bashkëluftëtarë të tjerë. Isa Boletini e lidhi jetën e tij dhe të familjes me fatin e atdheut, dashurinë e besnikërinë ndaj të cilit e ka shprehur me fjalët: “Unë jam mirë kur asht mirë Shqypnia”.
Isa Boletini u varros dy dytë pas vrasjes në Podgoricë, në një ceremoni ku morën pjesë një numër i madh njerëzish. Në vitin 1973, u bë kërkesa e parë për kthimin e eshtrave në vendlindje. Falë përpjekjeve të familjarëve dhe studiueseve varri u zbulua dhe më 15 nëntor të vitit 1979 u krye zhvarrimi.
Ndërkohë, pas 100 vjetorit të pavarësisë së Shqipërisë, nisi procesi i verifikimit të eshtrave për të kryer një ceremoni zyrtare varrimi. Instituti i Mjekësisë Ligjore në Universitetin e Strasburgut, në janar të vitit 2014, konfirmoi se eshtrat e dërguara për ekzaminim ishin të Isa Boletinit. Më 10 qershor 2015, Isa Boletini u varros në oborrin e kullës së tij në Buletin të Mitrovicës.
